Secondo la tradizione popolare la nascita del santuario è legata ad un'apparizione della Madonna, vestita di bianco e attorniata da una luce abbagliante, al contadino Antonio Botta la mattina del 18 marzo del 1536.  La Madonna, che appariva su una pietra nei pressi di un ruscello, alla confluenza del torrente Letimbro,  chiese ad Antonio di recarsi dal suo confessore per fargli indire tre sabati di digiuno e tre processioni in onore della Madre di Dio e di ritornare nello stesso luogo il quarto sabato, avendo ancora altri messaggi da dare alla Chiesa e al popolo di Savona. Per comunicare le richieste espresse dalla Vergine, Antonio si recò dal vescovo monsignor Bartolomeo Zabrera, il quale ordinò subito di esaudirle. A questo, però, temendo una possibile rivolta anti-genovese in nome della fede, si oppose il podestà Baldassarre Doria reggente il feudo di Savona per conto della Repubblica di Genova. Egli convocò il contadino al castello per un interrogatorio, durante il quale, secondo una leggenda, alcuni pescatori, al largo di Savona, videro sopra la cattedrale e il castello ardere tre fiammelle alte nel cielo. La seconda apparizione avvenne, come promesso, il quarto sabato e cioè l'8 aprile del 1536, vigilia della domenica delle Palme. La Vergine era circondata dalla stessa luce abbagliante e stava con le mani tese verso il basso e allargate in un gesto di misericordia. Ancora una volta la Madonna rinnovò la richiesta dei tre sabati di digiuno e delle processioni con la partecipazione soprattutto delle confraternite, delle quali  elogiò il buon operato nell'opera di divulgazione della parola di Dio che, invitò tutti di seguire fedelmente. Scomparendo, Ella pronunciò le parole: "Misericordia, Figlio, voglio e non giustizia". La notizia dell'apparizione nella valle del Letimbro fece ben presto affluire sul luogo dell'evento un numero sempre crescente di pellegrini, tanto che fu costituita un'apposita commissione per regolarne l'afflusso e le cospicue somme da loro offerte, accrebbero la necessità di edificare un luogo di culto per accoglierli degnamente. Il primo progetto di un semplice oratorio fu approvato dal vescovo il 21 aprile del 1536, ma, poi,  si pensò alla costruzione di un'opera maggiore che comprendesse il santuario con un annesso un ospizio per i poveri. Il nuovo progetto fu quindi deliberato dal consiglio cittadino di Savona e approvato dal cardinale Orazio Spinola il 24 luglio e già l'11 agosto dello stesso anno si diede il via ai lavori. Nello stesso periodo il consiglio comunale savonese decretò il 18 marzo, giorno della prima apparizione mariana al contadino Antonio Botta, data festiva e l'intenzione di compiere annualmente in tale occasione una processione votiva al santuario che, dopo quattro anni di intenso lavoro, si presentava nel 1540 già pronto nella sua struttura muraria. Il tempio, costruito su progetto di Antonino Sormano, è un tipico esempio di primo barocco italiano, anche se la sua struttura è, in realtà, un po' anomala per una chiesa barocca, essendo costruita su tre livelli: navata, cripta e presbiterio. Attorno al santuario nel tempo sono stati edificati ospizi per anziani ed orfanotrofi, molti dei quali funzionanti fino alla seconda metà del Novecento. La facciata, a tre porte, in pietra del Finale, è opera di Taddeo Carlone di Rovio di Lugano. In tre nicchie sono collocate le statue di san Giovanni Battista, di san Giovanni Evangelista e della Vergine. Nella cripta si trova la statua della Madonna di Misericordia, incoronata dal papa Pio VII, dopo essere stato liberato dalla sua prigionia savonese, iniziata nel 1809.