Il 20 aprile 1494 un tale Giovanni Zuccone, avendo perso al gioco, se la prese con la Vergine e scagliò un sasso contro una sua immagine affrescata sulla parete esterna della chiesetta del paese. Dalla fronte colpita, sgorgò per più giorni del vivo sangue che, raccolto dal parroco e dai fedeli, viene ancora conservato in una teca del santuario. Di questo avvenimento esistono documenti scritti e firmati dai testimoni oculari e da tutti i notai della Val Vigezzo. Il primo santuario venne costruito nel 1648, quello attuale, tutto in granito locale e di grandi proporzioni, in stile romanico - bizantino, è stato completato nel 1958. L'immagine della Madonna di Re raffigura con uno stile romanico bizantineggiante una delle Madonne del latte, assai diffuse nel periodo tra il XIII e il XIV secolo. Seduta in trono con Gesù Bambino benedicente sulle ginocchia, la Madonna è rappresentata nella sua funzione di madre-nutrice del Figlio di Dio, nella mano destra ostenta tre rose, il "fiore delle vergini" e il simbolo del Rosario. Ai piedi dell'immagine un cartiglio annunzia il significato teologico della missione di Maria: "Nel grembo alla Madre stà la sapienza del Padre". Il pittore della Madonna di Re è anonimo, non avendo lasciato la firma né su questo affresco né su altre opere da lui dipinte con uguali caratteristiche sia in Ossola che fuori.  Soprattutto nelle case della Valle Vigezzo, della Valle Cannobina, del Lago Maggiore e del Canton Ticino l'Immagine della Madonna del Sangue ha un posto di onore. La sua figura  inconfondibile appare dipinta dovunque sui muri esterni delle abitazioni e sulle umili casere degli alpeggi.