Don Orione già da ragazzo si recò in chiesa a Torino per offrire il suo cuore all'Immacolata. Nacque così` quel patto d'amore e di fedeltà alla Madonna che l'avrete segnato per tutta la vita. Come testimonia il fulgido esempio del Santuario della . Madonna della Guardia in Tortona che il sacerdote fortissimamente volle. Anche oggi luogo dì preghiera e meta continua di pellegrinaggio.

La monumentale statua di bronzo raffigurante la Vergine con il Bambino, alta ben quattordici metri, che domina la vista dall'alto della torre il Santuario della Madonna della Guardia di Tortona, in provincia di Alessandria, colpisce il visitatore, il pellegrino, ma anche il viandante occasionale che vi si avvicina. È la rappresentazione più visibile della devozione mariana che ha sempre caratterizzato la vita di don Luigi Orione, che questo santuario ha fortemente voluto.
Era ancora un ragazzo quando l'8 dicembre 1886, a Torino, Luigi Orione si recò in chiesa a offrire il suo cuore all'Immacolata, consacrandosi per sempre al Signore e alla sua Chiesa. Diversi anni più tardi, quando era già prete a Tortona la Madonna gli apparve anche in sogno. Era il giugno del 1893 e l'inizio di un lungo rapporto. Per obbedire al Vescovo, cui giungevano lamentele a causa della vivacità e dei danni causati dai ragazzi dell'oratorio da lui fondato, il sacerdote era stato costretto a chiudere la struttura. Non prima, però, di aver affidato i giovani alla Madonna. Difatti, col permesso del vescovo, don Orione affittò nel rione di San Bernardino di Tortona una casa da destinare all'ospitalità e alla cura dei fanciulli poveri e abbandonati: era nata la Piccola Opera della Divina Provvidenza, la congregazione dei Figli della Divina Provvidenza, gli Orionini. Per questo, per ringraziare della vicinanza di Maria nella sua vita il giovane sacerdote cominciò a coltivare il sogno di realizzare un santuario a Lei interamente dedicato nel quartiere di San Bernardino.
Già intorno all'anno 1000 in questa zona della città sorgeva la chiesa della Madonna delle Grazie: nel 1418 vi predicò anche San Bernardino da Siena (1380-1444), il grande santo francescano da cui prese nome il rione della città. Qui sorgeva un'immagine della Madonna, dipinta su un pilone, che dispensò diverse grazie ai fedeli. Per questo motivo, in questo medesimo luogo, nel 1607, venne eretta una grande chiesa: «Dove passano i santi - diceva don Orione - rifioriscono, attraverso i tempi, la pietà, la religiosità, la fede: sui passi di San Bernardino è rifiorita la devozione alla Madonna». In tempi più recenti, il quartiere visse però momenti difficili, in particolare durante la prima guerra mondiale, quando gli uomini erano lontani, al fronte, e le famiglie vivevano nella miseria. Un giorno, un gruppo inferocito di donne irruppe nei negozi brandendo armi e bastoni. Don Orione cercò di placare gli animi, invitando tutti alla calma. Spaventato dalle scene di vandalismo, il sacerdote reagì prontamente facendo ricorso all'arma della carità: cercò subito di aiutare le famiglie di San Bernardino in modo concreto affidando un asilo per l'infanzia e un laboratorio per le ragazze povere alle Piccole missionarie della carità, la congregazione femminile da lui fondata il 29 giugno 1915. Il rione, però, continuò a essere spiritualmente ostile ai preti sebbene non mancassero persone pronte alla difesa della Chiesa e, in particolare, del sacerdote: "Venga, venga don Orione - gli dicevano le lavandaie - se qualcuno la molesterà, ci penseremo noi con i nostri zoccoli". Il futuro santo aveva chiaro che solo Dio e la Madonna avrebbero potuto sostenere lui e il popolo in quel difficile frangente: «La nostra società- diceva don Orione - continuando così, galoppa in completa rovina, e a tanto l'hanno ridotta la superbia, la sua apostasia dalla fede... Oh! È specialmente alla Madonna che Dio ha affidato l'opera della pace universale del mondo». Così prese finalmente corpo il progetto vagheggiato da tempo: costruire un grande santuario mariano. Il 29 agosto 1918, implorando la fine della Grande Guerra e il ritorno a casa dei soldati tortonesi, don Orione fece voto con il popolo di edificare un santuario alla Madonna della Guardia, già venerata nel santuario che si trova sul monte Figogna, a venti chilometri da Genova, e la cui devozione era viva anche nel basso Piemonte. "Quella giornata ricordò in seguito il Santo - fu veramente campale e decisiva per il sobborgo di San Bernardino. Ai piedi della Madonna abbiamo deposto i nomi dei combattenti, coi ritratti portati dalle spose e dalle madri: venne il vescovo a benedire la nuova statua, e si è fato voto del santuario, se la guerra fosse finita vittoriosamente per l'Italia e i soldati fossero tornati a casa sani e salvi". Il 4 novembre la guerra finì. L'impegno era preso.
Il 23 ottobre 1926 la prima pietra del santuario fu benedetta. Nell'aprile del 1928 iniziarono i lavori e il 28 agosto 1931 - nel XV centenario del Concilio di Efeso - il santuario fu inaugurato dal vescovo, mons. Pietro Grassi. Lo stesso giorno una statua della Madonna della Guardia, portata a spalla da don Orione e dai sacerdoti fece il suo ingresso nella chiesa. Alla costruzione del santuario parteciparono anche i chierici di don Orione fattisi per tre anni "facchini della Madonna". "La gente batteva le mani - ricorderà don Orione - al passaggio di quei chierici lavoratori: gli arnesi della fatica erano come i trofei del sacrificio e del lavoro, che viene benedetto da Dio, quando si fa per Lui. E si voleva anche dire che tutto aveva fatto la Madonna, aiutando, proteggendo, mandando il denaro necessario per costruire il bel santuario della Guardia".