La storia del Santuario è connessa con le origini dell'insediamento francescano a Pesaro, databili attorno al 1231; la loro chiesa risale al 1270, mentre il convento al 1325. Ordine e chiesa di san Francesco sono i prediletti dai Malatesti che durante la loro signoria (1285-1445) favoriscono i tre ordini mendicanti di san Francesco, san Domenico e sant'Agostino. Pandolfo II, al governo dal 1355 al 1373, promuove una vasta ristrutturazione della chiesa, compreso, probabilmente, il rifacimento del portale tra il ‘56 e il ‘73. Nel Settecento l’edificio subisce una radicale trasformazione interna ed esterna. Ricostruito dal 1771, il convento viene terminato nel 1805 su disegno dell'architetto pesarese Giuseppe Tranquilli, allievo del Vanvitelli. La chiesa diventa Santuario della Madonna delle Grazie nel 1922, quando vi si trasferisce culto e immagine della Beata Vergine delle Grazie, fino ad allora conservata nella chiesa dei Servi di piazzale Matteotti, demolita nello stesso anno. Della struttura malatestiana, rimane oggi solo il mirabile portale gotico, in pietra bianca e marmo rosso di Verona, del medesimo stile dei portali di sant'Agostino e san Domenico; la presenza di due leoncini sugli stipiti dell’ingresso conferma la committenza malatestiana. All’interno del santuario si trovano ancora due sarcofaghi in pietra commissionati da Pandolfo II: uno con le spoglie di Paola Orsini, sua seconda moglie, l’altro con quelle della Beata Michelina Metelli (1300-‘56), terziaria francescana.