Il Santuario sorge nel rione San Bernardino ed è stato costruito per volontà di San Luigi Orione, sul luogo dove sembra sorgesse, già nell'anno mille, una chiesa dedicata alla Madonna delle Grazie e davanti alla quale nel 1418 predicò anche San Bernardino da Siena da cui il borgo prese il nome. Proprio qui Don Orione aveva aperto già nel 1893 il primo collegio per i ragazzi. I lavori iniziarono nell'aprile 1928 e il 28 agosto 1931, in occasione del XV centenario del Concilio di Efeso, il nuovo artistico tempio veniva inaugurato dal vescovo Simon Pietro Grassi. Architetto fu Mons. Spirito Maria Chiappetta che ideò il tempio su linee neo-gotiche, semplici ed armoniche, prive di inutili orpelli, che realizzano una perfetta prospettiva. Dietro l’altare maggiore si trova la Cappella della Madonna, impreziosita dai mosaici brillanti e dai marmi policromi, alla quale si accede da due scalinate, le cui pareti sono disseminate dagli ex voto che testimoniano le grazie ricevute. Si ammirano numerose e bellissime vetrate le quali, sulla scia di quelle presenti nelle antiche chiese gotiche, assolvono ad una funzione catechetica ed illustrano i grandi temi della dottrina cristiana con immagine, metafore e storie di santi. La cripta è dedicata all’Addolorata e al suffragio dei defunti e custodisce le tombe dei primi successori di don Orione a altri figli e figlie della Piccola Opera della Divina Provvidenza. La tomba del santo, con il corpo conservato in una teca con le pareti di vetro e quindi visibile dai fedeli, si trova invece nella navata di destra del santuario ed è meta di pellegrinaggi da ogni parte del mondo. Nel 1958 fu innalzata la grande statua sul sagrato del santuario e l'anno dopo fu innalzata quella di 14 metri al vertice della torre, illuminata via radio, direttamente da Papa Giovanni XXIII la sera del 28 agosto. Il 1 ottobre 1991 il Papa Giovanni Paolo II,  ha decretato l'elevazione del santuario a Basilica Minore.